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误解?

最近在华盛顿召开的2014年TCT会议上,佛罗里达大学的Anthony Bavry博士发表了标题为“阿司匹林:最容易理解也最容易误解的抗血小板药物”的演讲。阿司匹林在一级预防中的作用一直备受争议,但是自从ISIS-2试验显示阿司匹林可降低急性心肌梗死患者死亡风险的23%之后,阿司匹林在心血管事件二级预防中的作用很少受到质疑。2002年抗栓治疗试验协作组回顾了相关的研究,纳入了100000例发生血管闭塞事件后幸存的患者,发现阿司匹林可预防大约25%的严重血管事件。

但是,这些数据大多来自前他汀时代,并且是在更有效的抗血小板药物投入使用之前。在当前临床医生衡量缺血事件的获益和出血风险而选择抗血小板药物的时候,阿司匹林处于一个什么样的位置呢?

当前的选择和出血风险

有动脉粥样硬化事件的患者,如急性冠脉综合症患者、置入支架的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后者,目前需接受双重抗血小板治疗。通常包括阿司匹林和氯吡格雷;但更有效的药物,如普拉格雷和替格瑞洛,正越来越多的被应用于了临床。此外,许多进行双重抗血小板治疗的患者同时接受了口服抗凝治疗。

和其他所有的抗血小板治疗一样,服用阿司匹林也不是没有代价的。有证据显示,阿司匹林可使5年内上消化道出血风险增加1.5-2倍,对70岁以上的患者会更高。胃肠道出血与ACS患者死亡和缺血并发症独立相关。目前,尚不清楚肠溶剂或者缓释剂是否会降低胃肠道出血风险,但是降低阿司匹林剂量可以降低消化道出血风险。

最佳阿司匹林剂量?

抗栓系列试验得出的结论是,阿司匹林75-325mg与大剂量(500-1500mg)的抗栓效果相似,但是较少引起副作用。尽管作为最常用的心血管药物之一,阿司匹林75-325mg范围内何种剂量最佳一直没有确立,并且阿司匹林剂量的不一致使得双重抗血小板治疗的试验解释起来更为复杂。

阿司匹林和P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)联合应用比单独应用阿司匹林的出血风险要高。CURE试验纳入了12500名急性冠脉综合征患者,结果显示双重抗血小板治疗与单一阿司匹林治疗相比存在优越性(在75-325mg的推荐剂量范围内,由医生决定阿司匹林的剂量)。事后分析显示,在阿司匹林-安慰剂组和阿司匹林-氯吡格雷组,大出血发生率均随阿司匹林剂量的增加而显着增加。在氯吡格雷治疗组,阿司匹林≤ 100 mg、101-199 mg和≥ 200 mg的大出血发生率分别是3.0%、3.4%和4.9%,三组间存在明显的统计学差异(P=0.0009)。在阿司匹林剂量较高组,缺血事件并没有额外的获益。

PLATO研究纳入了18,500例急性冠脉综合征患者,结果显示,替格瑞洛组与氯吡格雷组相比,复合终点(血管性死亡、心肌梗死及卒中)下降16%,但是这又发生在阿司匹林治疗剂量不一的背景下。地域分析结果显示,随机分配的患者中,在北美氯吡格雷看起来较替格瑞洛更好,这一发现归因于在北美应用了较高剂量的阿司匹林。虽然作者承认地域异常的分析可能是一个偶然发现,但是推荐长期应用<100 mg剂量的阿司匹林联合替格瑞洛的双重抗血小板治疗。正如PLATO研究显示的,与欧洲的医生相比,美国的医生更倾向于使用高剂量的阿司匹林。

CURRENT OASIS 7试验纳入了25000名急性冠脉综合征患者,研究结果显示,小剂量(75-100 mg)阿司匹林与大剂量(≥ 300 mg)阿司匹林相比,在缺血事件的获益和支架术后1个月大出血的发生率是相当的。小剂量阿司匹林组的小出血发生率较低。纽约西奈山医学院的Valentin Fuster说,“是承认高剂量阿司匹林的失败并且修改临床实践的时候了。”

2013年美国ST段抬高型心肌梗死(STEMI)指南推荐的阿司匹林维持剂量是81-325mg;同时指出,81mg的剂量应该和替格瑞洛联合使用,这一剂量是优先推荐的维持剂量。2014年欧洲心肌梗死指南指定阿司匹林长期治疗的剂量是75-100mg。

还需要很长一段时间让美国医生接受小剂量阿司匹林。全国心血管数据注册(NCDR)急性冠脉治疗和干预的解决(ACTION)注册-跟着指南走(GWTG)项目纳入了200000名患者,研究显示,大多数STEMI患者和非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)患者在出院时被给予了大剂量的阿司匹林,仅有35.6%的患者被给予小剂量阿司匹林。

三联疗法,三重威胁

许多已经服用口服抗凝药的患者发生了急性冠脉综合征或接受了PCI术,因此符合三联抗栓治疗(阿司匹林、氯吡格雷和华法林)的适应证。在相关数据不足的前提下,指南的建议是:依据出血风险和支架的情况在3-6个月后停止使用阿司匹林或氯吡格雷。

目前,支持停用阿司匹林的数据来自单中心的WOEST研究。WOEST研究纳入了563例接受冠脉支架的房颤患者,结果显示,氯吡格雷+口服抗凝药的双联治疗与三联治疗在缺血事件获益方面是相似的,但出血风险较低。

最近,在华盛顿召开的2014年TCT会议上发布了ISAR-TRIPLE研究结果。这一研究在行PCI治疗且口服抗凝药的600多名患者中比较了6个月和6周的三联治疗。在6个周时,停用氯吡格雷继续使用阿司匹林和华法林,这一点与WOEST研究存在差异。主要终点是比较短期和长期疗效。TIMI大出血发生率没有差别,但6周治疗组的BARC出血事件发生率低于6个月治疗组。首席研究员Nikolaus Sarafoff博士和Seth Bilazarian博士表示,在1-3月我会逐步降级3联治疗,对病情稳定的患者,我会停用氯吡格雷,对急性冠脉综合征患者我会停用阿司匹林。

对服用华法林的患者,在事件发生后要使用抗血小板治疗多长时间呢?CORONOR观察性研究评估了4000例稳定性冠心病患者,这些患者有1年以上的心肌梗死病史或者冠血运重建术后一年。有10%以上的患者在服用抗凝药,其中3/4以上的患者同时进行抗血小板治疗(多数是阿司匹林)。研究显示,这一联合会增加出血风险,但并没有带来缺血方面的获益。研究者指出,在服用抗凝药时,如果近期没有心血管事件者则不应同时给予抗血小板治疗。

双抗治疗(DAPT)的时间??

对于那些没有服用抗凝药的患者如何管理呢?他们应该接受双重抗血小板治疗多长时间呢?DAPT研究通过在行PCI治疗的患者中比较12个月和30个月的双重抗血小板治疗,来回答这一心脏学界争论已久的问题。研究结果不久后将在美国心脏协会年会上发布。

像以前在医学界发生的一样,由于这一试验的开始,问题变成“双重抗血小板治疗是否可以在12个月之前停止”。目前研究结果显示,3-6个的双抗治疗不增加支架内血栓形成和其他心血管事件风险。值得注意的是,这些研究中氯吡格雷停用了,而阿司匹林无限期继续使用。看来,抗血小板药物中的老前辈仍有市场。

转自网络

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